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乙肝模型

乙型肝炎病毒(HBV)可以引起肝脏的急、慢性感染,其中慢性感染是引起严重肝脏疾病的主要病因。传统治疗乙肝的抗病毒药物包括干扰素类和核苷类似物(拉米夫定、阿德福韦恩替卡韦等)。口服核苷类似物可以有效降低病人体内HBV DNA的水平,但存在停药后病毒暴发的危险,并且长期服用又会导致病毒抗药性的产生。干扰素虽能通过抑制病毒DNA复制和激活机体抗病毒免疫来达到治疗效果,但是在接受干扰素治疗的病人中只有不足10%产生持续的治疗作用。若任由乙肝病毒继续繁殖及发展的话,最终的结果可能会演变成肝硬化甚至肝癌。


由于传统药物不能彻底清除宿主细胞内乙肝病毒的复制根源(共价闭合环状 cccDNA和整合状态的HBV DNA),目前乙肝仍然是不能被完全治愈的。随着生物技术的进步和抗乙肝新药的持续研发,一些潜在的新药不断涌现,如CRISPR基因编辑技术、RNAi药物、小分子药物和靶向药物等。HBV新药研发急迫需要理想的动物模型。灵长类动物、树鼩、鸭肝炎病毒和土拨鼠肝炎病毒等模型虽有应用,但存在着遗传背景不同、难以标准化、昂贵等问题,使其应用受到限制。


目前常用的HBV小鼠模型,可简单分为5类:(1)转基因小鼠;(2)水动力注射模型;(3)AAV载体转染模型;(4)人鼠嵌合肝脏小鼠感染模型;(5)肝脏和免疫系统双人源化小鼠模型。这5类模型各有优缺点,详见表1和图1介绍:

 

表1   HBV小鼠模型简介

模型种类

应用/研究领域

优点

缺点

感染

复制

cccDNA

免疫-

发病机理

转基因小鼠

依赖于免疫细胞移植

一致,稳定

无感染过程;无法清除HBV;中枢免疫耐受

水动力注射

存在

可模仿急、慢性感染;易于制作不同的病毒株或突变

稳定期短,不能再次感染;高压注射可能引起损伤

AAV转染

存在(诱导免疫耐受)

免疫耐受与临床相似;研究病毒清除

不能再次感染

人鼠嵌合肝脏小鼠

无免疫反应

HBV在人肝细胞中感染和复制;可测试抑制cccDNA的药物

制作复杂;成本高;不能研究病毒与宿主免疫系统间的作用

肝脏和免疫系统双人源化小鼠

HBV在人肝细胞中感染和复制;引起肝炎;可研究人的免疫反应;免疫治疗实验

人体材料来源受限,模型建立难度大;成本高

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图1   HBV感染、免疫病理学和治疗研究小鼠模型示意。