基本信息

品系建立

使用敲入PSEN1（PS1M146V）突变的小鼠原核期胚胎，显微注射转入了人的APP Swedish和MAPT P301L突变基因，这两个基因是在小鼠Thy1.2启动子控制下的单个位点整合。

3xTg-AD是广泛使用的一类家族阿尔茨海默病小鼠模型，包含了三种基因突变（APP Swedish, MAPT P301L, and PSEN1 M146V）。这些小鼠是存活的，有生育能力的，并且在早期没有表现出生理或行为异常。过表达的转基因蛋白产物仅限于中枢神经系统，包括海马和大脑皮层，一般6月龄后表现出神经纤维纠缠和淀粉样多肽沉积变性的特征。β-淀粉样蛋白（Amyloid-beta, Aβ）沉积是逐步的，最早3~4月龄，可以在小鼠大脑的部分区域检测到细胞内的免疫反应。6月龄时，细胞外的Aβ沉积出现在额叶皮质，12月龄时分布的更广泛。tau蛋白的变化随后发生，12到15月龄时，在海马区可以检测到高度磷酸化的tau蛋白聚集物。

表型信息

1. 神经病理学：这些小鼠模型表现出与年龄有关的、渐进性的神经病理学，包括斑块（plaques）和缠结（tangles）。6月龄时，在额叶皮质观察到细胞外的β-淀粉样蛋白（Amyloid-beta, Aβ），并且12月龄时变得更为广泛。虽然tau病理学在6个月内没有观察到，但在12月龄时表现的很明显。突触功能障碍，包括长期增益效应(Long-term potentiation,LTP)缺陷，发生在斑块和缠结之前。

2. 认知/行为：在4月龄时可以观察到认知障碍。损害首先表现为保留/恢复不足（retention/retrieval deficit），而不是学习不足，并发生在斑块和缠结之前。这些反应不足表现在空间和基于上下文范例的情境中（contextual based paradigms）。在6.5月龄，3xTg小鼠在巴恩斯迷宫（Barnes maze）中显示学习和记忆缺陷，但是在Y迷宫和恐惧条件反射实验中比B6129SF2野生型小鼠表现更好。通过免疫治疗清除神经细胞内的 Aβ有助于恢复海马依赖的早期认知障碍。

3xTg-AD小鼠应用领域

1. 广泛使用的一类家族阿尔茨海默病小鼠模型

参考文献

1. Oddo S, Caccamo A, Shepherd JD, et al. Triple-transgenic model of Alzheimer's disease with plaques and tangles: intracellular Abeta and synaptic dysfunction. Neuron. 2003, 39(3):409-421.

2. Billings LM, Oddo S, Green KN, et al. Intraneuronal Abeta causes the onset of early Alzheimer's disease-related cognitive deficits in transgenic mice. Neuron. 2005, 45(5):675-688.

3. Stover KR, Campbell MA, Van Winssen CM, et al. Early detection of cognitive deficits in the 3xTg-AD mouse model of Alzheimer's disease. Behav Brain Res. 2015, 289:29-38.