基本信息

品系建立

Kras是一个原癌基因，Kras基因的突变是最常见的癌症发生的驱动因素。KRAS G12D突变是胰腺癌和结直肠癌最常见的突变类型，也广泛存在于肺癌和直肠癌中。

Trp53是一个抑癌基因，Trp53突变与肿瘤的转移有密切的关系。人TP53在癌症中最常见的突变为R175H，小鼠Trp53 R172H突变和人TP53 R175H突变高度同源，都促进肿瘤的发展和转移。

Pdx-Cre小鼠是胰腺特异性Cre重组酶表达小鼠，该小鼠在Pdx启动子的调控下，通过Cre重组酶特异性删除胰腺组织中的Loxp-Stop-Loxp(LSL)基因沉默元件，使Kras G12D和Trp53 R172H突变基因特异的在胰腺组织中表达，从而引发胰腺癌。

表型信息

1. KPC小鼠大约8-10周龄时，通过观察触诊或者超声能检测到小鼠胰腺肿瘤发生，3~4个月内有比较高比例的发生胰腺导管腺癌（41/56）。这些肿瘤组织，表现出不同程度分化的腺状癌表型，而且会转移到肝脏、横膈膜和肺，出现恶病质和出血性腹水，可以模拟临床患者从胰腺上皮内瘤变（pancreatic intraepithelial neoplasia,PanIN）到胰腺导管腺癌 （PDAC）的发展过程，具有正常肿瘤微环境。

图1 应用 KPC小鼠胰腺癌模型进行联合治疗治疗的研究。 

A. KPC小鼠胰腺癌剖检示意图；B.“西罗莫司+ PD-L1抗体+吉西他滨”的肿瘤生长抑制率明显高于“西罗莫司+ PD-L1抗体”和“PD-L1抗体+吉西他滨”；C.不同治疗组中，KPC小鼠胰腺肿瘤特征

2. 虽然胰腺癌是一种高度异质性疾病，但是重复出现的基因变异主要是KRAS、TRP53、SMAD4和CDKN2A。2003年，KC小鼠模型（PDX-1-Cre;LSL-KRASG12D ）是第一个显示PanIN向转移性肿瘤的预期进展，且与在人类PDAC中观察到表型相似[1]。2005年，研究发现Trp53R172H和KrasG12D双基因突变可以促进小鼠染色体不稳定和转移性胰腺导管腺癌，获得了一个更接近人类PDAC的表型[2]。使用KPC小鼠模型，Qiu J等[3]研究发现mTOR抑制剂可通过代谢重编程改变PC的免疫微环境，从而促进与吉西他滨联合使用时PD-L1阻断的疗效。

胰腺癌有多种亚型，其中90%为PDAC。PDAC通常源于PanIN形成的癌前病变，通过不断积累基因突变，最终癌变。基因工程癌症小鼠模型的优势是在确定的时间段内高比例自发特定类型的肿瘤，而且致瘤机制与修饰基因直接相关，因而有利于研究癌变的发生、发展机理和调控通路。

KPC小鼠应用领域

1. 自发胰腺癌发生、发展机理和调控通路的研究

2. 胰腺癌药物或者联合疗法的临床前小鼠模型

参考文献：

1. Hingorani SR, Petricoin EF, Maitra A, et al. Preinvasive and invasive ductal pancreatic cancer and its early detection in the mouse. Cancer Cell. 2003, 4(6):437-450. 

2. Hingorani SR, Wang L, Multani AS, et al. Trp53R172H and KrasG12D cooperate to promote chromosomal instability and widely metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma in mice. Cancer Cell. 2005, 7(5):469-483.