药物进入人体后的代谢特点、规律与药物的药效发挥、有效剂量、药物毒副作用等都有直接关系,所以药代研究是新药研发中的重要一环。新药临床前体外、体内药代研究可以为临床试验的给药剂型、剂量、周期、安全毒理等方面提供重要参考。肝脏是药物代谢的主要器官。由于动物与人肝脏表达的与药物代谢相关的细胞色素P450家族、转运体蛋白等存在种属差异,药物在动物和人体的代谢途径、代谢产物并不相同,因此临床前药代研究中在动物实验中获得的药代特点可能并不能准确反映药物在人体的药代特征,除了药代动力学特征,还可能在药物相互作用、解毒与毒性代谢物产生上面有不同的表现。使用人肝细胞、人源化肝脏动物模型在体外、体内研究药物代谢能够极大地克服动物模型的不足,获得更好的临床相关性研究结果。
Hu-URG是用维通达公司的可诱导肝损伤小鼠URG移植原代人肝细胞建立的人源化肝脏小鼠,人肝细胞替换率可达90%,即人肝细胞占据嵌合小鼠肝脏的主流,且保持着人肝细胞的正常功能,表达药物代谢相关基因,在实际应用中表现出异于小鼠而接近人类的药物代谢特性,因此Hu-URG可以很好的应用于新药药物代谢体内研究。其次,维通达拥有原代人肝细胞(PHH)可用来进行物代谢的体外研究,可以合规开展基于PHH的体外药代研究服务。
1. Hu-URG小鼠药物代谢研究
图1. Hu-URG小鼠肝脏与人肝基因对比分析
Hu-URG小鼠的肝脏(H1176, H1158, H1191,编号代表3只Hu-URG小鼠)有着与人肝(SRR27775154)接近的药物代谢相关基因表达谱。